解決方案 | 化藥及藥用輔料通則部分第一篇 粒度分布與顆粒形狀測(cè)定
藥用輔料指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分（API）或前體以外，是藥物制劑的重要組成部分，是保證藥物制劑生產(chǎn)和使用的物質(zhì)基礎(chǔ)，決定藥物制劑性能及其安全性、有效性和穩(wěn)定性。
2020年7月2日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布關(guān)于發(fā)布2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》的公告（2020年 第78號(hào)）”，明確新版藥典于2020年12月30日起實(shí)施。新版藥典更具科學(xué)性和規(guī)范性，增訂《9603 預(yù)混與共處理藥用輔料質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》，對(duì)《9601 藥用輔料功能性相關(guān)指標(biāo)指導(dǎo)原則》做了修訂。
面對(duì)新版藥典標(biāo)準(zhǔn)變化，島津積極反饋，針對(duì)新修訂標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容進(jìn)行了解讀，并制定符合通則要求的應(yīng)對(duì)方案，助力廣大用戶從容應(yīng)對(duì)新標(biāo)準(zhǔn)。
標(biāo)準(zhǔn)解讀
增修訂變化
| 指導(dǎo)原則名稱 | 增修訂類型 | 內(nèi)容變化 | 指導(dǎo)原則執(zhí)行 |
| 9603預(yù)混與共處理藥用輔料質(zhì)量控制指導(dǎo)原則 | 增訂 |
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非強(qiáng)制執(zhí)行，企業(yè)基于風(fēng)險(xiǎn)管理的理念，結(jié)合藥用輔料本身特性及用途開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)防控 |
| 9601 藥用輔料功能性相關(guān)指標(biāo)指導(dǎo)原則 | 修訂 |
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非強(qiáng)制執(zhí)行，藥用輔料供應(yīng)商及其用戶自行評(píng)估需要研究的功能性相關(guān)指標(biāo)，并明確研究方法 |
注：執(zhí)行內(nèi)容來(lái)源于公示稿原文
粒度項(xiàng)目在指導(dǎo)原則中收載情況
《9603 預(yù)混與共處理藥用輔料質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》在功能性指標(biāo)項(xiàng)目提到：采用適宜的方法，有針對(duì)性地建立適合預(yù)期功能的關(guān)鍵功能性檢查項(xiàng)目，如“粒度與粒度分布”。
《9601 藥用輔料功能性相關(guān)指標(biāo)指導(dǎo)原則》公示稿中粒度研究項(xiàng)目在各類輔料功能性相關(guān)指標(biāo)收載情況如下表：
粉體的顆粒粒度和粒度分布研究必要性
- 原料藥的粒度分布（Particle Size Distribution，PSD），可能會(huì)對(duì)終產(chǎn)品的性能產(chǎn)生顯著的影響，例如溶解度，粒子越小，比表面積越大，溶解性能就好。
- 原料藥和輔料的粒度分布會(huì)影響藥物可生產(chǎn)性，如流動(dòng)性、總混均勻度、可壓性等。
- 粉體的粒度分布對(duì)口服固體制劑生產(chǎn)過(guò)程中的每一步都有很大影響，包括預(yù)混合、混合、制粒等。
藥典中粒度與粒度分布檢測(cè)方法
2020年版《中國(guó)藥典》在四部《0982 粒度和粒度分布測(cè)定法》中提供方法：
- 第一法：顯微鏡法
- 第二法：篩分法
- 第三法：光散射法，所用儀器為激光散射粒度分布儀，分為濕法測(cè)定和干法測(cè)定
光散射法原理：?jiǎn)紊馐丈涞筋w粒供試品后即發(fā)生散射現(xiàn)象。由于散射光的能量分布與顆粒的大小有關(guān)，通過(guò)測(cè)量散射光的能量分布（散射角），依據(jù)米氏散射理論和弗朗霍夫近似理論，即可計(jì)算出顆粒的粒度分布。
解決方案
粒度分析
顆粒形狀分析
藥品粒度與形貌分析應(yīng)用實(shí)例
2020年5月15日，國(guó)家藥監(jiān)局綜合司發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》，在“質(zhì)量研究與控制技術(shù)要求”明確提出應(yīng)研究注射用粉末劑型的“復(fù)溶時(shí)間”。復(fù)溶時(shí)間的長(zhǎng)短與粉末粒度大小和顆粒形狀等因素密切相關(guān)。
注射用頭孢曲松鈉原研藥和仿制藥復(fù)溶時(shí)間測(cè)試
- 原研藥20秒時(shí)全部溶解，倒置觀察未見(jiàn)不溶顆粒，且溶液呈澄清透明狀。
- 仿制藥大量不溶，且存在較為明顯的團(tuán)聚顆粒，震蕩至60秒仍有部分團(tuán)聚顆粒存在，震蕩至90秒全溶。全部溶解后，兩者均呈淡黃色澄清溶液。
粒度分析
采用SALD-2300干法激光粒度儀分別對(duì)原研藥和仿制藥進(jìn)行了粒徑分布比較研究。
以上結(jié)果可見(jiàn)兩者存在明顯差異：原研藥分布范圍寬，但呈較好的均勻正態(tài)分布，不同生產(chǎn)批次間粒度分布均一穩(wěn)定、精密度良好；仿制藥粒徑明顯大于原研藥，以45μm左右大粒徑為主，且不同批次間差異較大。
顆粒形狀
采用島津電子探針顯微分析儀（EPMA-1720）分別對(duì)原研藥和仿制藥進(jìn)行了顆粒形貌觀察比較研究。
原研藥主要以小的片狀顆粒為主，偶爾會(huì)有少量松散團(tuán)聚，比表面積大；而仿制藥主要以大的塊狀結(jié)晶顆粒存在，表面存在比較密實(shí)的團(tuán)聚，且不同生產(chǎn)批次間的差異明顯。在顆粒形貌方面，兩者差異顯著，形貌結(jié)果與粒徑分布結(jié)果相吻合。
注射用粉末的粒徑、顆粒形貌或可作為指導(dǎo)主成分結(jié)晶工藝改進(jìn)的指標(biāo)，提升復(fù)溶時(shí)間的一致性。
參考文獻(xiàn)：蓋榮銀等，注射用粉末劑型仿制藥一致性評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)要點(diǎn)解析，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2019,50（2）：226-228
